近日,中國科學院武漢病毒研究所鄧增欽團隊與武漢大學病毒學國家重點實驗室/生命科學學院趙海艷團隊合作在Nature Communications發(fā)表題為 “Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2”的研究論文,闡明了猴痘病毒免疫逃逸蛋白M2抑制T細胞激活的作用機制。
猴痘病毒(MPXV)屬于痘病毒科正痘病毒屬,是一種磚形或橢圓形,有包膜的DNA病毒,該屬還包含能夠感染人的牛痘病毒和天花病毒等痘病毒。正痘病毒的基因組約200 kb,編碼表達多達200種病毒蛋白,其中多個蛋白參與干預宿主免疫系統(tǒng),幫助病毒更加有效地復制和感染。研究團隊對2022年5月新發(fā)的猴痘病毒基因測序發(fā)現(xiàn)一些毒株出現(xiàn)了大片段的基因重組,包括來自痘病毒免疫逃逸超家族的M2基因拷貝數(shù)的增加,暗示M2蛋白可能在猴痘病毒新的傳播特性和致病性等方面起著重要作用。
通過流式和生物層干涉技術(BLI),研究團隊發(fā)現(xiàn)重組表達的猴痘病毒和其他痘病毒的M2蛋白均可特異性地結合抗原呈遞細胞表面蛋白B7家族中的hB7.1和hB7.2,而與B7家族中的其他蛋白(B7-H3等)并無明顯互作。解析的MPXV M2-hB7.1/B7.2高分辨率復合物結構發(fā)現(xiàn)M2形成同源六聚體或七聚體的環(huán)狀結構,B7.1/2以1:1的比例結合在M2蛋白的外側。有意思的是,M2與hB7.1/2的結合位點和hB7.1/2與T細胞表面的受體CD28/CTLA4在hB7.1/2上的結合位點高度重疊。競爭性BLI實驗也進一步證明M2可以直接阻斷CD28/CTLA4與hB7.1/2的結合(圖1)。
體外T細胞激活實驗證明M2蛋白能有效抑制T細胞的激活。根據(jù)結構設計的M2突變體以單體形式存在,雖然M2單體也能結合hB7.1/2,但其結合hB7.1和hB7.2 的親和力分別降低了近萬倍,且M2單體幾乎喪失了抑制T細胞激活的能力(圖2),說明M2的同源多聚化具有非常重要的生物學意義,是M2逃逸T細胞免疫反應的決定性因素。
綜上,該研究揭示了正痘病毒中高度保守的免疫逃逸蛋白M2通過形成多聚體增強其與hB7.1/2的結合力(avidity)來更加有效地阻斷CD28與hB7.1/2互作,從而抑制T細胞活化。
武漢大學生命科學學院碩士研究生楊尚予、中國科學院武漢病毒研究所博士研究生王詠以及武漢大學生命科學學院博士研究生俞飛陽為共同第一作者。武漢大學病毒學國家重點實驗室/生命科學學院趙海艷研究員和中國科學院武漢病毒研究所鄧增欽研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金項目和中國科學院率先行動引才計劃的經(jīng)費支持。
2023-8-31 |